Urikaza

Zašto se tako lako gojimo?

Zbog fruktoze, urata i pseudogena za urikazu (Ψ-UOX). Eto, i to smo rešili.

…

Dobro, nismo. Pseudogeni, urikaza, šta je to?

Pseudogeni su nekadašnji geni koji su tokom evolucije isključeni. To znači da više ne mogu da se prevedu u proteine, ali i dalje postoje kao deo genoma - tzv. DNK đubre (junk DNA). Pretpostavlja se da je UOX isključen pre više od 15 miliona godina (miocen), u vreme kad su, po nekim teorijama, prostorima Evroazije krstarili preci velikih majmuna (familija Hominidae, u koju spada i čovek).[1]

Urikaza je enzim koji katalizuje oksidaciju urinske kiseline (urata, ako je u obliku soli) u 5-hidroksi-izourinat, koji zatim prelazi u alantoin.[2][3][4]

Posledica gašenja UOX gena je desetostruko povećanje koncentracije urata u krvi[5], koje se po nekim izvorima dovodi u vezu sa tzv. metaboličkim sindromom, grupom rizičnih stanja koja između ostalog uključuju i gojaznost.[6]

Jedan od mogućih metaboličkih puteva koji vode do urata polazi od fruktoze iz hrane.[7]

Neki naučnici smatraju da su se naši preci primati na svojim lutanjima po Evropi suočavali sa periodima gladovanja, i da su oni pojedinci koji su imali veću sklonost ka gojenju mogli lakše da ih prežive. Izgleda da je mutacija koja je dovela do isključenja UOX gena bila upravo jedna od poželjnih adaptacija na tako teške uslove, pa su mutanti sa Ψ-UOX uskoro postali dominantni primati. Međutim, mutanti nisu bili gojazni, jer hrane bogate fruktozom nije bilo u izobilju tokom miocena.

Danas, 15 miliona godina kasnije, okolnosti su potpuno drugačije. Prerađena hrana bogata fruktozom je postala široko dostupna, urat u našem organizmu dostiže rekordne koncentracije, a epidemija gojaznosti svetskog stanovništva ogromne razmere.

Ipak, kao što je isključen, Ψ-UOX bi teoretski mogao i da se uključi, a imamo i oruđe za to - uzbudljivu i obećavajuću CRISPR/Cas tehnologiju. Štaviše, već su sprovedena istraživanja u kojima je ljudskim bubrežnim ćelijama otključana urikazna aktivnost nakon dodavanja funkcionalnog UOX gena.[8]

Na slici: pretpostavljena struktura predačke urikaze, stare oko 90 miliona godina.[9]

Reference

1. Early Primate Evolution: The First Primates. [cited 22 Aug 2022]. Available: https://www2.palomar.edu/anthro/earlyprimates/early_2.htm

2. Wei D, Huang X, Qiao Y, Rao J, Wang L, Liao F, et al. Catalytic Mechanisms for Cofactor-Free Oxidase-Catalyzed Reactions: Reaction Pathways of Uricase-Catalyzed Oxidation and Hydration of Uric Acid. ACS Catal. 2017;7: 4623–4636.

3. Gabison L, Prangé T, Colloc’h N, El Hajji M, Castro B, Chiadmi M. Structural analysis of urate oxidase in complex with its natural substrate inhibited by cyanide: mechanistic implications. BMC Struct Biol. 2008;8: 32.

4. Kahn K, Serfozo P, Tipton PA. Identification of the true product of the urate oxidase reaction. J Am Chem Soc. 1997;119: 5435–5442.

5. Oda M, Satta Y, Takenaka O, Takahata N. Loss of urate oxidase activity in hominoids and its evolutionary implications. Mol Biol Evol. 2002;19: 640–653.

6. Demiray A, Afsar B, Covic A, Kuwabara M, Ferro CJ, Lanaspa MA, et al. The Role of Uric Acid in the Acute Myocardial Infarction: A Narrative Review. Angiology. 2022;73: 9–17.

7. Johnson RJ, Lanaspa MA, Gaucher EA. Uric acid: a danger signal from the RNA world that may have a role in the epidemic of obesity, metabolic syndrome, and cardiorenal disease: evolutionary considerations. Semin Nephrol. 2011;31: 394–399.

8. de Lima Balico L, Gaucher EA. CRISPR-Cas9-mediated reactivation of the uricase pseudogene in human cells prevents acute hyperuricemia. Mol Ther Nucleic Acids. 2021;25: 578–584.

9. Kratzer JT, Lanaspa MA, Murphy MN, Cicerchi C, Graves CL, Tipton PA, et al. Evolutionary history and metabolic insights of ancient mammalian uricases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111: 3763–3768.